Ganirelix API CAS 129311-55-3

Ganirelix API CAS 129311-55-3|Παραγωγή cGMP acetate Ganirelix|GnRH ανταγωνιστής API|Science-Peptide

Ganirelix API CAS 129311-55-3- Ανταγωνιστής GnRH για υποβοηθούμενη αναπαραγωγή ελεγχόμενη διέγερση ωοθηκών. Το Science-Peptide παρέχει το Ganirelix Acetate σύμφωνα με το πρότυπο cGMP, με ώριμη διαδικασία, καθαρά προφίλ ακαθαρσιών, υποστήριξη για την Κίνα, τις ΗΠΑ και την Ευρώπη, μπορεί να εξουσιοδοτήσει δηλώσεις επικοινωνίας με την DMF και την Επικοινωνία.

Το Ganirelix χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο στον τομέα της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε εξωσωματική γονιμοποίηση πρέπει να ελέγχουν τη διέγερση των ωοθηκών για να αποτρέψουν την πρόωρη κένωση των ωοθυλακίων. Το Ganirelix είναι ο "διακόπτης ακριβείας" - ταχείας-δρας, χωρίς "φαινόμενο έκρηξης" - και ανήκει στην ίδια κατηγορία με το cetrorelix, έναν άλλο ανταγωνιστή GnRH. Cetrorelix, άλλος ανταγωνιστής GnRH.

 

Είναι δομημένο ως δεκαπεπτίδιο με πολλά αφύσικα αμινοξέα στην αλληλουχία: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (υψηλή αργινίνη). Αυτές οι τροποποιήσεις του δίνουν υψηλή συγγένεια με τον υποδοχέα GnRH, μέτριο χρόνο ημιζωής-και μπορεί να χορηγηθεί υποδόρια μία φορά την ημέρα. Η δοσολογική μορφή είναι συνήθως μια προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας ένεσης, την οποία ο ασθενής μπορεί να χορηγήσει στο σπίτι.

 

Science-Το Peptide εργάζεται σε API πεπτιδίων για περισσότερα από 20 χρόνια και εργαζόμαστε στο Ganirelix εδώ και αρκετά χρόνια. Οι δυσκολίες στη σύνθεση αυτού του πεπτιδίου έγκεινται στην εισαγωγή πολλαπλών αμινοξέων τύπου D-και L-Har, καθώς και στον διαχωρισμό των ακαθαρσιών κατά τον καθαρισμό. Προς το παρόν, έχουμε σταθερή παροχή Ganirelix Acetate API από γραμμάριο σε κιλό, έχει κατατεθεί DMF FDA και υποστηρίζουμε την Κίνα, τις ΗΠΑ και την Ευρώπη να δηλώσουν. Στο φάσμα των προσμίξεων, υπάρχουν ώριμα σχήματα ελέγχου για διαφορικό ισομερισμό (εναλλαγή D/L), πεπτίδια που λείπουν και οξειδωμένες ακαθαρσίες.

Είναι το Ganirelix ένα κυκλικό δεκαπεπτίδιο; Στην πραγματικότητα, είναι ένα γραμμικό δεκαπεπτίδιο χωρίς δισουλφιδικούς δεσμούς, με ειδική δομή: τα πρώτα είναι αμινοξέα τύπου D-και οι δύο πλευρικές αλυσίδες λυσίνης στη μέση φέρουν διαφορετικές ομάδες ακυλίωσης (αδαμαντανοκαρβονύλιο και ισονικοτινοϋλ).

Κύριες κλινικές εφαρμογές:

• Ελεγχόμενη διέγερση ωοθηκών (COS): Χρησιμοποιείται σε κύκλους εξωσωματικής γονιμοποίησης για την καταστολή των πρώιμων κορυφών της LH και την πρόληψη της πρώιμης ωοθυλακιορρηξίας. Ξεκινήστε την 5η ή 6η ημέρα του κύκλου διέγερσης μέχρι να ενεργοποιηθεί η ωορρηξία.
• Συνδυασμός με FSH: Στο σχήμα ωορρηξίας, το Ganirelix ανταγωνίζεται την ενδογενή GnRH, επιτρέποντας μια πιο ελεγχόμενη επίδραση της FSH.
• Όχι για μακροχρόνια-θεραπεία: σύντομη ημιζωή-κατάλληλη μόνο για βραχυπρόθεσμη-χρήση.
• Από την άποψη του API, το προφίλ ακαθαρσίας του Ganirelix είναι πολύ ιδιαίτερο: λόγω πολλαπλών αμινοξέων τύπου D-, η διαφορική ισομέρεια (π.χ., ο τύπος D-επιστρέφει σε L-τύπος) είναι η βασική ακαθαρσία. Επιπλέον, οι δύο πλευρικές θέσεις ακυλίωσης-αλυσίδων, εάν η ακυλίωση είναι ατελής ή εσφαλμένα ακυλιωμένη, θα δημιουργηθεί μια σειρά σχετικών ακαθαρσιών. Έχουμε κάνει πολλές προσπάθειες σε αυτούς τους τομείς.

1. Η διαδικασία είναι ώριμη, με D-αμινοξέα και διακυλίωση στον πυρήνα
Οι δυσκολίες στη σύνθεση του Ganirelix έγκεινται στο γεγονός ότι πολλά αμινοξέα τύπου D-δεν συζεύγνυνται τόσο αποτελεσματικά όσο οι τύποι L- και οι δύο πλευρικές αλυσίδες λυσίνης πρέπει να συνδέονται σε διαφορετικές ομάδες ακυλίωσης (αδαμαντανοκαρβοξυλικό οξύ και ισονικοτινικό οξύ), αντίστοιχα. Χρησιμοποιήσαμε την ακόλουθη στρατηγική:

• Σύνθεση στερεάς-φάσης: Στρατηγική Fmoc, σύζευξη αμινοξέων τύπου D-για εκτεταμένες χρονικές περιόδους, διπλή σύζευξη εάν είναι απαραίτητο.
• Ορθογώνια προστασία: Οι δύο λυσίνες αποπροστατεύτηκαν με διαφορετικές προστατευτικές ομάδες (π.χ. Mtt και Dde) και οι δύο ομάδες ακυλίου συνδέθηκαν διαδοχικά μετά την αποπροστασία για να αποφευχθεί η διασταυρούμενη-αντίδραση.
• Καθαρισμός: Πραγματοποιήθηκε προπαρασκευαστική HPLC πολλαπλών σταδίων για τον καθαρό διαχωρισμό των διαφορικών ισομερών, των πεπτιδίων που λείπουν και των μονοακυλιωμένων προϊόντων (μόνο μία ομάδα ακυλίου προσαρτήθηκε).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5%, και ο διαφορικός ισομερισμός ήταν<0.10% in several successive batches.

2. Ποιοτικός έλεγχος, με έμφαση στα διαφορικά ισομερή και τις μονοακυλιωμένες προσμίξεις
Κάθε παρτίδα απελευθερώνεται για δοκιμή σύμφωνα με το cGMP, καλύπτοντας τις απαιτήσεις USP/EP, ενώ δίνουμε ιδιαίτερη προσοχή:

• Καθαρότητα: HPLC Μεγαλύτερη ή ίση με 99,0%, πραγματική παρτίδα 99,2%-99,5%.
• Διαφορική ισομέρεια: Τα αμινοξέα τύπου D-μπορεί να ρακεμιστούν σε L-τύπο. Τα χωρίσαμε σε μια ιδιόκτητη χειρόμορφη στήλη με έλεγχο του<0.10%.
• Μονοακυλιωμένες ακαθαρσίες: ενδιάμεσα με προσαρτημένο μόνο αδαμαντανεκαρβονύλιο ή μόνο ισονικοτινοϋλ. Ελεγχόμενη σε<0.15%.
• Πεπτίδια που λείπουν: κοινές θέσεις που λείπουν με ελέγχους, πεπτίδια που λείπουν συνολικά<0.5%.
• Οξειδωτικές ακαθαρσίες: τυροσίνη, τρυπτοφάνη με τη σειρά; Δεν υπάρχει τρυπτοφάνη στο Ganirelix, αλλά η τυροσίνη μπορεί να οξειδωθεί, έλεγχος<0.10%.
• Ενδοτοξίνη:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Η σταθερότητα γίνεται τόσο μακροπρόθεσμα όσο και επιταχυνόμενη, υποστηρίζοντας μια περίοδο επανεξέτασης 24-36 μηνών. Οι μέθοδοι επικυρώνονται.

3. Πλήρως τεκμηριωμένο και αρχειοθετημένο DMF

• Οι πληροφορίες αναφοράς μπορούν να χρησιμοποιηθούν απευθείας: αναφορά ανάπτυξης διεργασίας (συμπεριλαμβανομένων βασικών παραμέτρων του σταδίου διακυλίωσης), πρόγραμμα και αναφορά επικύρωσης διεργασίας, επικύρωση αναλυτικής μεθόδου, δεδομένα σταθερότητας, προφίλ ακαθαρσιών (διαφορικά ισομερή, μονοακυλιωμένες προσμίξεις, κ.λπ.), δομική επιβεβαίωση (NMR, MS, IR) και αρχεία παραγωγής παρτίδας. Συνεργαστείτε με ελέγχους σε-ιστοτόπους.

Το DMF έχει κατατεθεί στον FDA των ΗΠΑ και μπορεί να εγκριθεί για χρήση στην Κίνα, τις ΗΠΑ και την Ευρώπη.

4. Εφοδιαστική αλυσίδα, αποθήκευση ειδικών υλικών

• Το Ganirelix χρησιμοποιεί έναν αριθμό εξειδικευμένων αμινοξέων: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3){{11}OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, καθώς και δύο αντιδραστήρια ακυλίωσης. Υπάρχουν λίγοι προμηθευτές αυτών των υλικών, επομένως έχουμε φτιάξει εκ των προτέρων αποθέματα ασφαλείας και τα αγοράσαμε από δύο πηγές.

• Εγκατάσταση παραγωγής 10 στρεμμάτων, πρότυπα cGMP, συμμόρφωση FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Εργοστάσιο σύνθεσης: αυτοματοποιημένη σύνθεση στερεάς φάσης, χωρητικότητας 100 kg
• Εργαστήριο καθαρισμού: πολλαπλά σετ προπαρασκευαστικής HPLC
• Εργαστήριο λυοφιλοποίησης-: 30 τετραγωνικά μέτρα +, βιομηχανική λυοφιλοποιητική-μηχανή
• Καθαρή περιοχή: ISO κλάσης 7/8
• Εργαστήριο QC: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, χειρόμορφες στήλες
• Σύστημα ποιότητας: Έλεγχος αλλαγών, Διαχείριση αποκλίσεων, CAPA, Έλεγχος προμηθευτών, Ετήσια ανασκόπηση ποιότητας. Συνεργάστηκε με τους FDA, EMA, NMPA σε ελέγχους ιστοτόπων-.

Εγχώρια φαρμακευτική εταιρεία, αξιολόγηση ενέσιμης συνέπειας Ganirelix: οι πρώτες ύλες που χρησιμοποιήθηκαν προηγουμένως είχαν μεγάλες διακυμάνσεις στο διαφορικό ισομερισμό. Παρέχαμε τρεις παρτίδες επικύρωσης και ο διαφορικός ισομερισμός σταθεροποιήθηκε σε λιγότερο από 0,06%, και παρείχαμε επίσης τον έλεγχο και την επιβεβαίωση της δομής. Πέρασαν με επιτυχία την αξιολόγηση και πλέον πραγματοποιούν αγορές σταθερά κάθε μήνα.

Ευρωπαϊκή εταιρεία γενόσημων φαρμακευτικών προϊόντων: χρειάζομαι Ganirelix API για κατάθεση ANDA. Εξουσιοδοτήσαμε την DMF και συνεργαστήκαμε με τον έλεγχο του EMA. Ο ελεγκτής επικεντρώθηκε στον έλεγχο των μονοακυλιωμένων ακαθαρσιών - παρουσιάσαμε μια ορθογώνια στρατηγική προστασίας και δεδομένα επικύρωσης αφαίρεσης καθαρισμού. Ο έλεγχος πέρασε και το API προμηθεύτηκε αποκλειστικά από εμάς.

Φαρμακευτική εταιρεία ΗΠΑ: αναπτύσσει την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας ενέσεων Ganirelix, χρειάζεται API υψηλής καθαρότητας και χαμηλής ενδοτοξίνης. Προμηθεύσαμε τέσσερις παρτίδες στη σειρά με καθαρότητα 99,3%-99,5% και ενδοτοξίνη<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Το Ganirelix είναι ένα βασικό φάρμακο στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή, με πολύπλοκη δομή και υψηλές απαιτήσεις ελέγχου ακαθαρσιών. Έχουμε συσσωρεύσει πολυετή εμπειρία σε αυτό το είδος, σταθερή διαδικασία και πλήρη τεκμηρίωση. Εάν αναπτύσσετε παρασκευάσματα Ganirelix και χρειάζεστε API, μη διστάσετε να επικοινωνήσετε μαζί μας.