Octreotide API CAS 79517-01-4

Octreotide API CAS 79517-01-4|Παραγωγή cGMP οξικής οκτρεοτίδης|API ακρομεγαλίας/νευροενδοκρινικού όγκου|Science-Peptide

Octreotide API CAS 79517-01-4 - Peptide API για ακρομεγαλία, νευροενδοκρινείς όγκους.Science-Το πεπτίδιο παρέχει Octreotide Acetate που πληροί το πρότυπο cGMP, με ώριμη διαδικασία, καθαρά προφίλ ακαθαρσιών, υποστήριξη για δηλώσεις Κίνας, ΗΠΑ και Ευρώπης και μπορεί να εξουσιοδοτηθεί για την επικοινωνία με το DMF.

Το οκτρεοτίδιο είναι ένα από τα πιο γνωστά ανάλογα των αναστολέων ανάπτυξης. Ακρομεγαλία, νευροενδοκρινείς όγκοι (NETs), αιμορραγία κιρσών οισοφάγου, παγκρεατίτιδα - δρα και είναι διαθέσιμο σε διάφορες δοσολογικές μορφές: τακτικές ενέσεις, μικροσφαιρίδια μακράς-δρας (κάθε 4 εβδομάδες) και για ενδείξεις που καλύπτουν την ενδοκρινολογική και γαστροκινολογία, γαστροκινολογία,

Ο μηχανισμός δράσης του είναι παρόμοιος με αυτόν των αναστολέων ανάπτυξης, αλλά ο χρόνος ημιζωής-είναι μεγαλύτερος (περίπου 1,5-2 ώρες έναντι. 1-3 λεπτών για τους φυσικούς αναστολείς ανάπτυξης), επομένως είναι πιο βολικό για κλινική χρήση. Σε ασθενείς με ακρομεγαλία, η οκτρεοτίδη μπορεί να ελέγξει τα επίπεδα της αυξητικής ορμόνης και του IGF-1. σε γαστρεντεροπαγκρεατικούς νευροενδοκρινείς όγκους, μπορεί να αναστείλει την απελευθέρωση ορμονών και να ελέγξει τα συμπτώματα που σχετίζονται με τον όγκο.

Science-Το πεπτίδιο εργάζεται για το API πεπτιδίων για περισσότερα από 20 χρόνια και το οκτρεοτίδιο είναι ένα από τα είδη που ξεκινήσαμε νωρίς. Το οκτρεοτίδιο είναι ένα πεπτίδιο 8- με ένα ζεύγος δισουλφιδικών δεσμών, το οποίο είναι μετρίως δύσκολο να συντεθεί, αλλά απαιτεί εξειδικευμένη εμπειρία για την επίτευξη σταθερού προφίλ ακαθαρσιών, καλής συνοχής παρτίδας και καλό έλεγχο ειδικών δεικτών (π.χ. μέγεθος σωματιδίων και υπολείμματα διαλύτη) για API που χρησιμοποιούνται στη μακροχρόνια επεξεργασία{9} Το Octreotide Acetate API μπορεί να παρέχεται σταθερά από γραμμάρια έως κιλά, έχει ολοκληρώσει την κατάθεση DMF του FDA και υποστηρίζει την Κίνα, τις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη να δηλώσουν. Ειδικά για τις πρώτες ύλες που χρησιμοποιούνται σε σκευάσματα μικροσφαιρών μακράς δράσης, έχουμε βελτιστοποιήσει τη διαδικασία καθαρισμού και έχουμε ελέγξει αυστηρά τους υπολειμματικούς διαλύτες και την υγρασία.

Το οκτρεοτίδιο είναι ένα οκταπεπτίδιο που σχηματίζει μια κυκλοποίηση μέσω ενός δισουλφιδικού δεσμού μεταξύ των κυστεϊνών 2- και 7-θέσης, με θρεονίνη στο C-άκρο. Έχει δύο αμινοξέα τύπου D-(D-Phe, D-Trp) στη δομή του, που αυξάνει τη σταθερότητά του στις πρωτεάσες και επομένως έχει πολύ μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής από τους φυσικούς αναστολείς ανάπτυξης.

Κύριες κλινικές εφαρμογές:

• Ακρομεγαλία: αναστέλλουν την έκκριση αυξητικής ορμόνης, ελέγχουν τα συμπτώματα, μειώνουν το επίπεδο IGF-1. Χρησιμοποιούνται τακτικές ενέσεις για αρχική θεραπεία ή προσαρμογή της δόσης και μικροσφαιρίδια μακράς δράσης χρησιμοποιούνται για μακροχρόνια συντήρηση.
• Νευροενδοκρινικοί όγκοι (NETs): ελέγχει τη διάρροια και την έξαψη στο καρκινοειδές σύνδρομο, αναστέλλει την έκκριση ορμονών σε λειτουργικά NETs και έχει επίσης ορισμένες αντιπολλαπλασιαστικές επιδράσεις.
• Οξεία κιρσοειδής αιμορραγία οισοφάγου: επικουρική στην ενδοσκοπική απολίνωση για μείωση της πυλαίας πίεσης, παρόμοια με τους αναστολείς ανάπτυξης.
• Παγκρεατίτιδα, παγκρεατικό συρίγγιο: αναστέλλουν την έκκριση παγκρεατικών ενζύμων, προάγουν την επούλωση του συριγγίου.

Από την άποψη του API, η αγορά για την οκτρεοτίδη είναι πολύ μεγαλύτερη από αυτή των αναστολέων ανάπτυξης - επειδή η δοσολογική μορφή μικροσφαιρών μακράς-δρας (Xanlong) είναι μια ποικιλία βαρέων βαρών και υπάρχει μεγάλη ζήτηση για γενόσημα φάρμακα. Οι απαιτήσεις για API είναι επίσης υψηλότερες: εκτός από τη συνήθη καθαρότητα και ακαθαρσίες, τα σκευάσματα μικροσφαιρών πρέπει επίσης να επικεντρώνονται στην κατανομή μεγέθους σωματιδίων του API, στους υπολειμματικούς διαλύτες, την υγρασία και άλλους δείκτες.

Έχουμε συνεργαστεί με πελάτες που παράγουν-μικροσφαιρίδια μεγάλης διάρκειας και ξέρουμε τι τους απασχολεί: υψηλή συνοχή-έως-παρτίδα, σταθερά προφίλ ακαθαρσιών, υπολειμματικοί διαλύτες συμβατοί με ICH Q3C και έλεγχος υγρασίας, διαφορετικά η διαδικασία σκλήρυνσης των μικροσφαιρών θα είναι προβληματική.

1. Ώριμη τεχνολογία, βελτιστοποιημένη ειδικά για δοσολογικές μορφές μικροσφαιρών
Η οδός σύνθεσης του οκτρεοτιδίου δεν είναι περίπλοκη - σύνθεση στερεάς-φάσης γραμμικών προδρόμων, υγρή-κυκλοποίηση φάσης για σχηματισμό δισουλφιδικών δεσμών. Ωστόσο, για να επιτύχουμε υψηλή καθαρότητα, χαμηλή ακαθαρσία και κατάλληλη για σύνθεση μικροσφαιρών, έχουμε κάνει προσπάθειες σε διάφορες πτυχές:

• Γραμμικός πρόδρομος: Σύνθεση στερεάς-φάσης Fmoc, επειδή υπάρχουν αμινοξέα τύπου D και C-τερματική θρεονόλη (όχι τυπικά αμινοξέα) στην αλληλουχία, οι συνθήκες σύζευξης πρέπει να βελτιστοποιηθούν. Το κάνουμε αυτό εδώ και πολλά χρόνια και η απόδοση του ακατέργαστου πεπτιδίου είναι σταθερή.
• Κυκλοποίηση: Ήπια οξείδωση σε υγρή φάση, ακριβής σχηματισμός 2-7 δισουλφιδικού δεσμού. Ελέγχουμε αυστηρά την ποσότητα του οξειδωτικού παράγοντα και του pH και η απόδοση κυκλοποίησης είναι σταθερή σε περισσότερο από 95%, με πολύ χαμηλή περιεκτικότητα σε αταίριαστα ισομερή.
• Καθαρισμός: Πολυ-Παρασκευή HPLC: Για τη σύνθεση μικροσφαιρών, προσθέσαμε ένα στάδιο απομάκρυνσης υπολειμματικού διαλύτη στο τέλος του καθαρισμού για να διασφαλίσουμε ότι τα υπολείμματα ακετονιτριλίου, TFA κ.λπ. συμμορφώνονται με το ICH Q3C (λιγότερο από ή ίσο με 410 ppm ακετονιτριλίου).
• Κατάψυξη-ξήρανση και κονιοποίηση: Μετά την ξήρανση με κατάψυξη-, η κατανομή μεγέθους σωματιδίων της σκόνης ελέγχεται ανάλογα με τις ανάγκες. Οι πελάτες Microsphere συνήθως απαιτούν ένα συγκεκριμένο εύρος μεγέθους σωματιδίων, μπορούμε να προσαρμόσουμε τη διαδικασία κονιοποίησης ανάλογα με τις ανάγκες.

Τα δεδομένα επικύρωσης της διεργασίας έδειξαν ότι η καθαρότητα σταθεροποιήθηκε σε πάνω από 99,0% με εξαιρετικά επικαλυπτόμενα προφίλ ακαθαρσιών σε διαδοχικές παρτίδες.

2. Ποιοτικός έλεγχος, που καλύπτει συγκεκριμένους στόχους για σκευάσματα μικροσφαιρών
Κάθε παρτίδα Octreotide API απελευθερώνεται σύμφωνα με τις απαιτήσεις cGMP και τα είδη δοκιμής περιλαμβάνουν γενικούς δείκτες και δείκτες που ενδιαφέρουν τα παρασκευάσματα μικροσφαιριδίων:

• Περιεκτικότητα: 95,0%-105,0% με βάση άνυδρο και χωρίς διαλύτες, σύμφωνα με το USP/EP.
• Καθαρότητα: HPLC Μεγαλύτερη ή ίση με 99,0%, η πραγματική παρτίδα είναι συνήθως 99,2%-99,5%.
• Σχετικές ουσίες: μονή πρόσμειξη Μικρότερη ή ίση με 0,15%, συνολική πρόσμειξη Μικρότερη ή ίση με 1,0%.
• Βασικές ακαθαρσίες: ισομερή αναντιστοιχίας δισουλφιδικού δεσμού, οξειδωμένες ακαθαρσίες (τρυπτοφάνη, μεθειονίνη;), πεπτίδια που λείπουν, διμερή, διαφορικά ισομερή D-Trp. Το οκτρεοτίδιο δεν έχει Met, αλλά το Trp οξειδώνεται εύκολα), λείπουν πεπτίδια, διμερή, διαφορικά ισομερή D-Trp, όλα με ελέγχους και μεθόδους ποσοτικοποίησης.
• Υπολειμματικοί διαλύτες: ακετονιτρίλιο, TFA, μεθανόλη κ.λπ. σύμφωνα με το ICH Q3C.
• Υγρασία: Μικρότερη ή ίση με 5,0%, μπορεί να ελεγχθεί σε χαμηλότερο επίπεδο (π.χ. Λιγότερο ή ίσο με 2,0%) κατόπιν αιτήματος των πελατών.
• Κατανομή μεγέθους σωματιδίων (κατόπιν ζήτησης): Διατίθενται D90, D50 κ.λπ.
• Δείκτες ασφάλειας: ενδοτοξίνη<0.25 EU/mg, microbial limit in accordance with the Pharmacopoeia.

Η σταθερότητα είναι μακροπρόθεσμη-και επιταχυνόμενη, υποστηρίζοντας μια περίοδο επανεξέτασης 24-36 μηνών. Οι αναλυτικές μέθοδοι είναι επικυρωμένες και συμμορφώνονται με το ICH Q2 και το USP/EP.

3. Πλήρως τεκμηριωμένο και αρχειοθετημένο DMF
Το Octreotide έχει ώριμο μονοπάτι αρχειοθέτησης και οι πληροφορίες που παρέχουμε μπορούν να χρησιμοποιηθούν απευθείας για ANDA ή εγχώρια γενική αρχειοθέτηση:

• Έκθεση ανάπτυξης διεργασιών (με βασικές παραμέτρους, ιδιαίτερα συνθήκες κυκλοποίησης, έλεγχος υπολειμματικών διαλυτών)
• Προγράμματα επικύρωσης διεργασιών και αναφορές (πολλαπλών-δεδομένων παρτίδας) αναλυτικές αναφορές επικύρωσης μεθόδων
• Δεδομένα σταθερότητας (μακροπρόθεσμα-, επιτάχυνση, παράγοντες αντίκτυπου)
• Έκθεση ετερογενούς φασματομετρίας μάζας (με δομική επιβεβαίωση)
• Αρχεία παρτίδας παραγωγής πληροφοριών δομικής επιβεβαίωσης (NMR, MS, IR).
• Σε συνδυασμό με-ελέγχους ιστότοπου

Το Octreotide API έχει ολοκληρώσει την κατάθεση DMF του FDA και μπορεί να εξουσιοδοτηθεί για χρήση στη δήλωση της Κίνας, των Ηνωμένων Πολιτειών και της Ευρώπης. Εάν χρειάζεστε Ευρωπαϊκό CEP, μπορούμε επίσης να συνεργαστούμε μαζί σας.

4. Σταθερή εφοδιαστική αλυσίδα με εφεδρεία κρίσιμων υλικών
Μεταξύ των αμινοξέων που χρησιμοποιούνται για την οκτρεοτίδη, υπάρχουν αρκετά ειδικά υλικά (Fmoc-D-Phe-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, παράγωγα θρεονόλης), τα οποία έχουν μακρύ κύκλο προμήθειας. Έχουμε κάνει αρκετά πράγματα:

• Τουλάχιστον δύο ειδικευμένοι προμηθευτές για βασικά υλικά, τακτικοί έλεγχοι στο εργοστάσιο.
• Δημιουργήστε αποθέματα ασφαλείας για υλικά με μεγάλους χρόνους προμήθειας.
• Πολλαπλές γραμμές παραγωγής με παράλληλο προγραμματισμό.
• Λειτουργία συνεργασίας: Πωλήσεις API, εξουσιοδότηση DMF, μεταφορά τεχνολογίας, προσαρμοσμένη συσκευασία.

Γενική παραγωγή έγχυσης:άμεση τροφοδοσία, καλή διαλυτότητα, άσηπτη πλήρωση χωρίς πρόβλημα.
Ανάπτυξη/παραγωγή σκευάσματος-μακράς διάρκειας:Βελτιστοποιούμε τον έλεγχο υπολειμμάτων διαλύτη και υγρασίας για τους πελάτες μας μικροσφαιριδίων και παρέχουμε δεδομένα μεγέθους σωματιδίων. Ένας πελάτης έκανε πιλοτική δοκιμή μικροσφαιρών με την πρώτη ύλη μας και το προφίλ απελευθέρωσης είναι ομαλό.
Γενική κατάθεση:Προετοιμασία για ANDA ή εγχώρια γενική αρχειοθέτηση, χρειάζεστε ένα πλήρες πακέτο API. Παρέχουμε δεδομένα εξουσιοδότησης και επικύρωσης DMF.
Αξιολόγηση συνέπειας:τις παρατιθέμενες ποικιλίες για να κάνουμε αξιολόγηση συνοχής, παρέχουμε την αρχική ποιότητα έρευνας που συνάδει με το API και τα δεδομένα σύγκρισης προφίλ ακαθαρσιών.
Ε&Α και πιλότος:Δώστε μικρές ποσότητες, από μερικά γραμμάρια έως δεκάδες γραμμάρια.

• Κατασκευαστική εγκατάσταση 10 στρεμμάτων, πρότυπο cGMP, συμβατό με FDA, EMA, NMPA, πιστοποίηση ISO 9001:2015.
• Εγκατάσταση σύνθεσης: αυτοματοποιημένη σύνθεση στερεάς-φάσης, χωρητικότητα 100 kg
• Εγκατάσταση καθαρισμού: Πολλαπλές σετ παρασκευαστικών HPLC με ενισχυμένη έκλουση για υπολειμματικούς διαλύτες
• Εργαστήριο Freeze Drying: 30 τετραγωνικά μέτρα +, βιομηχανική παγωμένη-μηχανή, μπορεί να ελέγξει το μέγεθος των σωματιδίων
• Καθαρή περιοχή: ISO κλάσης 7/8
• Εργαστήριο QC: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, μετρητής υγρασίας
• Σύστημα ποιότητας: Έλεγχος αλλαγών, Διαχείριση απόκλισης, CAPA, Έλεγχος προμηθευτών, Ετήσια ανασκόπηση ποιότητας, FDA, EMA, Έλεγχος τοποθεσίας NMPA.

Ο πελάτης Α, μια εγχώρια φαρμακευτική εταιρεία,-μακράς διάρκειας έργο μικροσφαιρών: αναπτύσσει μικροσφαιρίδια οκτρεοτιδίων και η διακύμανση του υπολειπόμενου διαλύτη της πρώτης ύλης που χρησιμοποιήθηκε προηγουμένως ήταν μεγάλη, γεγονός που οδήγησε στην ασυνέπεια της σκλήρυνσης μικροσφαιρών από παρτίδα σε παρτίδα. Σύμφωνα με τις απαιτήσεις τους, ελέγξαμε το υπόλειμμα ακετονιτριλίου κάτω από 200 ppm (πολύ κάτω από το πρότυπο ICH) και την υγρασία κάτω από 2%. Διεξήγαγαν τρεις παρτίδες πιλοτικών δοκιμών με τις πρώτες ύλες μας και οι καμπύλες απελευθέρωσης ήταν πολύ συνεπείς και το έργο έχει πλέον εισέλθει σε κλινική παραγωγή παρτίδων.

Η οκτρεοτίδη είναι η βάση των αναλόγων αναστολέων ανάπτυξης, τα οποία έχουν μεγάλη ζήτηση στην αγορά, ειδικά η δοσολογική μορφή μικροσφαιριδίων μακράς-δρασης έχει υψηλές απαιτήσεις για API. Έχουμε συσσωρεύσει περισσότερα από 10 χρόνια εμπειρίας σε αυτό το προϊόν, με ώριμη τεχνολογία, λεπτό έλεγχο ακαθαρσιών και βελτιστοποιημένο έλεγχο υπολειμμάτων διαλύτη και υγρασίας ειδικά για πελάτες μικροσφαιριδίων. Εάν αναπτύσσετε σκευάσματα οκτρεοτίδης, είτε πρόκειται για γενική ένεση είτε για μικροσφαιρίδια μακράς- δράσης και χρειάζεστε έναν σταθερό και συμβατό προμηθευτή API, καλώς ήρθατε να μιλήσετε μαζί μας.