Θειοστρεπτόνη

Θειοστρεπτόνη|Αναστολέας FOXM1|Σύμπλεγμα YAP/TEAD/FOXM1|Αντικαρκινικό πεπτίδιο|Επιστήμη-Πεπτίδιο

【Ιδιότητες】Λευκή ή υπό{0}}λευκή σκόνη
【Καθαρότητα】 Μεγαλύτερη ή ίση με 95%
【Συσκευασία】5mg, 10mg
【Αποθήκευση】2-8 βαθμοί, Αποθήκευση -20 μοίρες, σφραγισμένη αποθήκευση
【Περισσότερες πληροφορίες] Τιμή πεπτιδίου, πληροφορίες αλληλουχίας, χημική δομή, μοριακό βάρος, βιβλιογραφία επιστημονικής έρευνας, παρακαλώ στείλτε μήνυμα ηλεκτρονικού ταχυδρομείου

Το Thiostrepton (TST), ένα αντιβιοτικό κυκλικού πεπτιδίου θειαζόλης από τη Streptomyces, έχει πρόσφατα αναγνωριστεί ως ένας ειδικός αναστολέας του μεταγραφικού παράγοντα FOXM1, ο οποίος είναι ένας βασικός παράγοντας μεταγραφής ογκογονιδίου που ρυθμίζει την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου, τη σταθερότητα του γονιδιώματος και την επιδιόρθωση του DNA, και εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό σε διάφορους όγκους που σχετίζονται με την πρόοδο του όγκου. Αυτή η ένωση συνδέεται άμεσα με την πρωτεΐνη FOXM1, μειώνει τη μεταγραφική της δραστηριότητα και-ρυθμίζει την έκφραση της FOXM1 στα επίπεδα μεταγραφής και προαγωγέα. Το FOXM1 συνδέεται με το μεταγραφικό σύμπλεγμα YAP/TEAD και μαζί παίζουν μεταγραφικό ρόλο στις ρυθμιστικές περιοχές των γονιδίων που ελέγχονται από τον κυτταρικό κύκλο{{6}, επηρεάζοντας τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Με βάση τον παραπάνω μηχανισμό, αυτό το αντιβιοτικό παρουσιάζει ένα ευρύ φάσμα εφαρμογών στην έρευνα κατά του όγκου.

Μελέτη του μηχανισμού άμεσης στόχευσης του FOXM1
Μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Nature Chemistry το 2011 έδειξε ότι η θειοστρεπτόνη αλληλεπιδρά άμεσα με την πρωτεΐνη FOXM1 στα ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα του μαστού MCF-7. Η βιοφυσική ανάλυση έδειξε ότι συνδέεται ειδικά με το FOXM1 και αναστέλλει τη δέσμευση του FOXM1 σε γονιδιωματικές θέσεις στόχους σε κυτταρικούς προσδιορισμούς. Αυτή η μελέτη είναι η πρώτη που διευκρινίζει τον τρόπο δράσης αυτής της ένωσης στη στόχευση του FOXM1 σε μοριακό επίπεδο. Μια άλλη μελέτη αποκάλυψε ότι μείωσε-τα επίπεδα πρωτεΐνης FOXM1 μέσω μηχανισμών που εξαρτώνται από οξειδοαναγωγή-και εξαρτώνται από πρωτεάσωμα{12}, και η μείωση της ρύθμισης αποτρέπεται από το αντιοξειδωτικό NAC και τον αναστολέα πρωτεασώματος MG132.

Μελέτες μεταγραφικού συμπλέγματος YAP/TEAD/FOXM1
Μια μελέτη του 2017 που δημοσιεύτηκε στο Gastroenterology διαπίστωσε ότι στα κύτταρα ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, το YAP/TEAD4 οδηγεί τα προφίλ έκφρασης γονιδίων χρωμοσωμικής αστάθειας μέσω επαγωγής και δέσμευσης του FOXM1. Η αναστολή του FOXM1 με θειοστρεπτόνη ή ο αποκλεισμός της αλληλεπίδρασης YAP-TEAD4 με τη βερτεπορφίνη μείωσε το πρότυπο έκφρασης του γονιδίου χρωμοσωμικής αστάθειας. Η ένεση αυτού του παράγοντα σε διαγονιδιακά ποντίκια YAPS127A μείωσε την υπερανάπτυξη του ήπατος και τα σημάδια χρωμοσωμικής αστάθειας, υποδηλώνοντας ότι η στόχευση αυτού του συμπλέγματος μπορεί να είναι μια νέα στρατηγική για τη θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος.

Επαγωγή μελετών διακοπής του κυτταρικού κύκλου και απόπτωσης
Η θειοστρεπτόνη προκάλεσε επιλεκτικά διακοπή του κυτταρικού κύκλου του καρκίνου του μαστού στις φάσεις G1 και S και οδήγησε σε κυτταρικό θάνατο μέσω της κάτω-ρύθμισης του FOXM1, ενώ δεν είχε καμία επίδραση στην έκφραση και τον πολλαπλασιασμό του FOXM1 σε μη-μετασχηματισμένο MCF-10A επιθηλιακά κύτταρα του μαστού που εμφανίζουν επιλεκτικά επιθηλιακά κύτταρα. Στο πλακώδες καρκίνωμα του λάρυγγα (LSCC), αυτή η ένωση ανέστειλε τη βιωσιμότητα των κυττάρων με τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση- και το χρόνο-, προκάλεσε διακοπή του κυτταρικού κύκλου S{9}}φάσης και αναστολή σύνθεσης DNA και προκάλεσε απόπτωση μέσω του μονοπατιού που εξαρτάται από το μιτοχόνδριο εξωγενής οδός. Σε ένα γυμνό μοντέλο ξενομοσχεύματος LSCC ποντικού, η θεραπεία με αυτό το αντιβιοτικό ανέστειλε σημαντικά την ογκογένεση, τον πολλαπλασιασμό και προκάλεσε απόπτωση.

Μελέτη τριπλού αρνητικού καρκίνου του μαστού (TNBC).
Σε κύτταρα MDA-MB-231 TNBC, η θειοστρεπτόνη προκάλεσε ανωμαλίες μιτωτικής ατράκτου, μιτωτική ανακοπή και αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο, αύξησε σημαντικά την κυτταροτοξικότητα της πακλιταξέλης και παρέμεινε αποτελεσματική σε κυτταρικές σειρές ανθεκτικές στην πακλιταξέλη. Μια μελέτη του 2022 έδειξε ότι αυτός ο παράγοντας από μόνος του ανέστειλε σημαντικά την ανάπτυξη του όγκου, τη μετάσταση στους πνεύμονες και τον αριθμό των εστιών όγκου σε ένα μοντέλο συγγενούς μεταμόσχευσης 4T1 TNBC και ανέστειλε την έκφραση FoxM1.

Μελέτες αναστροφής συνδυασμένης χρήσης φαρμάκων και αντοχής σε φάρμακα
Η θειοστρεπτόνη, σε συνδυασμό με τον αναστολέα PARP Olaparib, προκάλεσε μεγαλύτερη μείωση της κυτταρικής βιωσιμότητας στα καρκινικά κύτταρα του μαστού αυξάνοντας τις διπλές-σπάσεις του DNA σε σχέση με τον απλό παράγοντα. Στον ανθεκτικό στη χημειοθεραπεία-καρκίνο των ωοθηκών, αυτή η ένωση-ρύθμισε το FOXM1 και τους κατάντη στόχους του CCNB1 και CDC25B και έδειξε συνεργιστικά αποτελέσματα σε συνδυασμό με πακλιταξέλη και σισπλατίνη. Επιπλέον, μείωσε-την έκφραση των δεικτών βλαστοκυττάρων οστεοσαρκώματος και ενίσχυσε την ευαισθησία του φαρμάκου στη σισπλατίνη.

Έρευνα για άλλους τύπους όγκων
Η θειοστρεπτόνη προάγει την ανοσολογική απόκριση κατά του όγκου στο ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα μέσω του επαναπρογραμματισμού με τη μεσολάβηση FOXM1 των μακροφάγων που σχετίζονται με όγκους που είναι πολωμένα προς τον φαινότυπο Μ1. Στον καρκίνο του στομάχου, η αναστολή του οξειδωτικού στρες που προκαλείται από το FOXM1, της αυτοφαγίας και της απόπτωσης επιβράδυνε σημαντικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τη μετανάστευση, την εισβολή και την αγγειογένεση. Σε ένα μοντέλο υποδόριου ξενομοσχεύματος καρκίνου του παγκρέατος, η θεραπεία με 17 mg/kg με αυτό το αντιβιοτικό ανέστειλε σημαντικά την ανάπτυξη του όγκου.